Type 2 Diabetes

Retinopatía diabética

La retinopatía diabética es una de las complicaciones microvasculares más importantes de la diabetes tipo 2 (DM2) y es la causa principal de ceguera adquirida en personas de entre 25 y 74 años de países industrializados (Sheetz y King, 2002). La frecuencia de esta afección es mayor cuanto más larga es la enfermedad y está presente en el 75% de personas que han sufrido de DM2 por más de 10 años.

Luego de sufrir DM2 por más de 25 años, el 90% de los pacientes presenta retinopatía no proliferativa, y entre un 8% y un 26% presenta retinopatía proliferativa. Las lesiones pueden clasificarse según se asocien a la etapa no proliferativa, pre proliferativa o proliferativa. El signo histopatológico más temprano de retinopatía diabética es la pérdida de pericitos. La etapa no proliferativa presenta microaneurismas, hemorragias puntiformes y en llama, y exudados duros. Los microaneurismas ocurren en los capilares terminales de la retina, y las hemorragias aparecen cuando los eritrocitos escapan a través de los mismos. Los vasos retinales están demasiado permeables y dejan pasar una gran cantidad de fluido, causando los exudados duros. A medida que la retinopatía es más severa, los vasos afectados pueden ocluirse, ocasionando isquemia e infartos de retina que se observan como exudados blandos o “algodonosos” (retinopatía proliferativa). En respuesta a la isquemia, se produce la formación de nuevos vasos (neovascularización). Esta etapa, caracterizada por la proliferación de nuevos vasos fuera de la superficie de la retina y dentro de la cavidad vítrea, se denomina retinopatía proliferativa. Los nuevos vasos son frágiles y suelen dejar pasar sangre al humor vítreo, dando como resultado cambios fibroproliferativos con contracción y luego desprendimiento de retina, y, finalmente, pérdida de la visión (Boel y otros, 1995).

Nefropatía diabética

La nefropatía diabética se ha convertido en la causa principal de enfermedad renal terminal en todo el mundo y está asociada con un riesgo cardiovascular alto (Obineche y Adem, 2005).La duración promedio de la diabetes tipo 2 (DM2) antes del desarrollo de la nefropatía es de 15 a 25 años, pero sólo entre un 30% y un 40% de los pacientes presentan proteinuria. La incidencia de la nefropatía no aumenta a la par de la duración de la DM2. En un principio se caracteriza por alteraciones hemodinámicas en los glomérulos que causan hiperfiltración y consecuente daño glomerular, evidenciado por microalbuminuria. A medida que la función renal comienza a disminuir, se observan proteinuria manifiesta, disminución del índice de filtración glomerular, y enfermedad renal terminal. Una constante excreción urinaria de albúmina (EUA) elevada, de más de 300 mg/24h, en un paciente diabético sin signos clínicos o de laboratorio de infección en el tracto urinario o de enfermedad renal distinta de glomeruloesclerosis es motivo de diagnóstico de nefropatía diabética clínica. Este síndrome se caracteriza por hipertensión y una disminución progresiva y persistente de la función renal. La mortalidad es alta, principalmente causada por alteraciones cardiovasculares. Los pacientes que subsisten desarrollan enfermedad renal terminal en un lapso de 5 a 10 años (Boel y otros, 1995; Sheetz y King, 2002).

Neuropatía diabética

Cerca de la mitad de los pacientes diabéticos tipo 2 manifiestan algún grado de neuropatía diabética, que puede presentarse como polineuropatía o como mononeuropatía. La neuropatía simétrica distal, sensitiva y motora, es la más común de las neuropatías diabéticas. La prevalencia de neuropatía aumenta con la duración de la DM2 y la mayoría de las personas que han padecido la enfermedad por un largo período presentan sus signos, independientemente de la existencia de otras complicaciones de la diabetes. Los síntomas incluyen pérdida de sensibilidad y parestesia, y, en la minoría de los casos, una dolorosa neuropatía periférica que causa disestesia ardiente y punzante. Debido a que la pérdida de sensibilidad en los pies y la alteración de su anatomía hacen que su cuidado sea difícil, el mayor riesgo que conlleva la neuropatía periférica es traumatismo de pie y úlceras diabéticas.

La neuropatía autonómica con frecuencia afecta la función eréctil, la función cardíaca, la función de la vejiga y el tono muscular, y, en menor medida, la movilidad gástrica e intestinal. La neuropatía autonómica cardíaca causa taquicardia en reposo e hipotensión ortostática. (Boel y otros, 1995; Sheetz y King, 2002).

La diabetes tipo 2 (DM2) está asociada a un altísimo riesgo de enfermedades cardiovasculares, pero no se debe a factores de riesgo conocidos como el tabaquismo, hipertensión o dislipidemia. Las investigaciones indican que la hiperglicemia es un factor importante en el desarrollo de estas complicaciones (Lapolla y otros, 2007). La conexión entre la DM2 y las alteraciones macrovasculares es tan fuerte que el programa de educación sobre el colesterol en EE.UU. la incluye en su protocolo al nivel de “equivalente a factor de riesgo cardíaco”. Esto significa que la presencia de DM2 conlleva el mismo riesgo de sufrir un evento cardíaco que la presencia de enfermedad cardiovascular establecida. Se dice que la aterosclerosis y la DM2 tienen un origen común. Las personas con DM2 tienen un riesgo entre dos y cuatro veces mayor de infarto de miocardio y ACV que las que no la sufren. Gran parte del aumento del riesgo se debe al problema de fondo común que es la resistencia a la insulina y la suma de factores de riesgo cardíaco que implica la DM2. Varios estudios de observación han demostrado una relación entre el nivel de glicemia y los eventos macrovasculares. Los individuos con DM2 no sólo tienen un riesgo mayor de enfermedad cardiovascular (ECV), sino también de mortalidad cardiovascular. La tasa de mortalidad cardiovascular ajustada por edad de pacientes con DM2 es el doble de la de individuos no diabéticos. Asimismo, el 75% de los casos de mortalidad prematura en hombres y el 57% de los casos de mortalidad prematura en mujeres han sido atribuidos a ECV (Kleinman y otros, 1988). Se estima que entre un 25% y un 46% de pacientes con DM2 muere por isquemia cardíaca, entre un 6% y un 22% muere por otros problemas cardíacos y entre un 2% y un 16% muere por ACV (Kleinman y otros, 1988; Bonow y Gheorghiade, 2004). Individuos con DM2 que han sufrido infarto de miocardio (IM) previo presentan también altas tasas de reinfarto, de insuficiencia cardíaca congestiva y de mortalidad (ADA, 1998; Miettinen y otros, 1998). Sumado a esto, puede existir diferencia absoluta de riesgo de ECV en individuos no diabéticos que presentan niveles anormales de glucosa en ayunas, tolerancia a la glucosa alterada (TGA) y resistencia a la insulina.

La cardiopatía coronaria es la causa más común de mortalidad en adultos con diabetes tipo 2 (DM2) y de la mayoría de los serias complicaciones que se observan en estos pacientes. En comparación con individuos no diabéticos, desarrollan cardiopatías más tempranamente y tienen muchas más probabilidades de morir por su causa. Los individuos con DM2 presentan una incidencia de cardiopatía coronaria 4 veces mayor que en la población no diabética. La incidencia ajustada por edad de IM también es significativamente más alta en hombres y mujeres con DM2 que en personas no diabéticas. Así, pacientes con DM2 sin antecedentes de IM corrían el mismo riesgo de infarto durante los siete años siguientes que los pacientes no diabéticos con antecedentes de infarto previo. Estudios de la arteria carótida mostraban que el grosor de la túnica íntima de los pacientes con DM2 sin cardiopatía coronaria era similar al de los pacientes no diabéticos con la misma enfermedad (Haffner y otros, 1998).

La diabetes tipo 2 (DM2) contribuye significativamente al desarrollo de la enfermedad cerebrovascular. La hiperglicemia, la hiperlipidemia y la hipertensión provocan aterosclerosis en la arteria carótida, como demuestra la gran incidencia de ateromas calcificados en las carótidas de pacientes con DM2 y un aumento de la severidad de la estenosis vascular (Fabris y otros, 1994). La frecuencia de ACV en pacientes con DM2 es 3,5 veces mayor a la que se observa en otros individuos (Himmelmann y otros, 1988). Las personas con DM2 pueden ser también más propensas a sufrir ACV recurrente (Hankey y otros, 1998) y, en particular las mujeres, presentan un riesgo muchísimo mayor de mortalidad por ACV (Tuomilehto y otros, 1996). La DM2 también está muy asociada con la demencia vascular. En EE.UU., esta asociación es aún más prominente en personas de origen afroamericano e hispanoamericano, con una incidencia de demencia vascular atribuida a DM2 de entre 33% y 36% en dichos grupos, contra una incidencia de sólo 17% en personas de raza blanca.

La arteriopatía periférica afecta más a pacientes con diabetes tipo 2 (DM2), ya que tienen un riesgo de sufrirla entre 2,5 y 5 veces mayor que los individuos no diabéticos, y la probabilidad de desarrollarla aumenta con la duración de la DM2. (Uusitupa y otros, 1990; Tuomilehto y otros, 1996). Además de la gran probabilidad de arteriopatía periférica, las personas con DM2 presentan un aumento significativo de las complicaciones y mortalidad relacionadas con esta alteración. La gravedad de la arteriopatía en la femoral profunda y en todos los segmentos arteriales debajo de la rodilla es mucho mayor en pacientes con DM2. Estos pacientes son propensos a padecer síntomas dolorosos e inhabilitantes como claudicación intermitente; y tienen una probabilidad cinco veces mayor de sufrir amputación de las extremidades inferiores. Las personas con DM2 y arteriopatía periférica, además, corren más riesgo de muerte que los pacientes no diabéticos con la misma alteración vascular (Jude y otros, 2001). Una característica de la DM2 es un cambio en la concentración de las lipoproteínas del plasma. Se ha descubierto que un aumento en los niveles plasmáticos de colesterol VLDL y de triglicéridos VLDL y LDL, y una disminución en el de colesterol HDL están asociados con claudicación intermitente en pacientes con DM2. En pacientes no diabéticos, la claudicación está relacionada con altas concentraciones plasmáticas de colesterol VLDL y LDL (Uusitupa y otros, 1990).

Si bien la causa de mortalidad en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) es la cardiopatía coronaria, la insuficiencia cardíaca crónica, consecuencia de la isquemia de miocardio, también es más frecuente en pacientes con DM2 que en pacientes no diabéticos. Como el tamaño de infarto es similar en pacientes con y sin DM2, la mayor incidencia de insuficiencia cardíaca crónica parece provenir de una función diastólica alterada, que es característica de las enfermedades del miocardio asociadas a la DM2. Los pacientes con DM2 tienen otras anormalidades cardíacas que pueden contribuir a la disfunción del ventrículo izquierdo. En comparación con grupos de control, tienen una menor reserva de flujo coronario, aún cuando no presentan cardiopatía manifiesta. Se ha visto que la imposibilidad de aumentar el flujo coronario está relacionada con el control en el largo plazo de los niveles de glucosa en sangre. Además, el exceso de ácidos grasos libres característico de DM2 puede causar alteraciones en la conducción intracardíaca y arritmias, dificultades en bombas dependientes de trifosfato de adenosina, y exceso de calcio y consecuente disfunción contráctil. Por último, es posible que la DM2 y la hipertensión interactúen causando cambios estructurales en el miocardio (Yokoyama y otros, 1997; Solang y otros, 1999; Liu y otros, 2001).

Por lo tanto, las grandes complicaciones que significan las enfermedades cardiovasculares pueden disminuirse educando a los pacientes y a los proveedores de servicios de salud, y tomando medidas eficientes para paliar la situación. En la práctica médica, esto significa un refuerzo del seguimiento, del monitoreo y del tratamiento de las patologías concomitantes, y un uso apropiado de agentes antiplaquetarios.

Investigaciones han confirmado que el estrés oxidativo inducido por la hiperglicemia tiene un papel primordial en el desarrollo de las complicaciones de la diabetes. Un simple primer fenómeno, el aumento de la producción de superóxido a nivel mitocondrial, explica el inicio de todos los mecanismos conocidos que forman parte del desarrollo de las complicaciones de la diabetes. Los radicales libres son sustancias químicas muy reactivas que causan daños oxidativos a los seres vivos, ya que afectan macromoléculas como lípidos, carbohidratos, proteínas y ácidos nucléicos. En condiciones fisiológicas normales, existe un balance crucial en la generación de radicales libres derivados del oxígeno y los sistemas antioxidantes de los organismos para neutralizar y protegerse de la toxicidad de los radicales libres (Sies, 1991; Halliwell y Whiteman, 2004).

El cuerpo humano cuenta con un complejo sistema antioxidante para neutralizar los radicales libres que se generan continuamente durante el metabolismo celular normal. Este balance está regulado con precisión y puede romperse en situaciones en las que hay una generación crónica o aguda de especies reactivas como consecuencia de patologías como la diabetes tipo 2 (DM2), enfermedades cardiovasculares o isquemia aguda. La ruptura del equilibrio oxidantes/antioxidantes genera una situación metabólica denominada estrés oxidativo. Se ha demostrado que el estrés oxidativo forma parte de un mecanismo de daño celular y molecular en los tejidos en un gran número de enfermedades humanas (Halliwell, 2001; Dalle-Donne y otros, 2006). En este marco, entre las alteraciones bioquímicas características de la hiperglicemia, los factores determinantes en las complicaciones crónicas de la arterosclerosis son:

• • Formación de productos finales de glicosilación avanzada (AGE)

  • Aumento de la actividad de la vía del poliol

• • Aumento de actividad de la vía de la hexosamina

  • Activación de la proteín quinasa C

Todos estos mecanismos moleculares provienen sólo de un proceso de sobreproducción de superóxido en la cadena de transporte de electrones en la mitocondria, inducido por la hiperglicemia. Por lo tanto, la hiperglicemia y el aumento del estrés oxidativo (Giuliano y otros, 1996) producen daño tisular a través de los mismos mecanismos. En particular, los AGE pueden causar daño a través de la formación de entrecruzamientos moleculares anormales en el colágeno, contribuyendo a la pérdida de elasticidad vascular. La modificación de lipoproteínas como resultado de la glicosilación puede contribuir a la formación de células espumosas (Brownlee, 2001; Vlassara y Palace, 2002; Yan y otros, 2003; Basta y otros, 2004). Estudios arrojan que el nivel de AGE en suero es mayor en pacientes con DM2 que padecen cardiopatía coronaria (Ono y otros, 1999; Kilhovd y otros, 1999; Aso y otros, 2000). Estudios inmunohistoquímicos han demostrado que los AGE se acumulan en las placas ateroscleróticas coronarias y en el tejido cardíaco de los pacientes con DM2 (Nakamura y otros, 1993).

Entre los AGE de pacientes con DM2, un alto nivel plasmático de pentosidina (un marcador de entrecruzamiento polipeptídico inducido por glicoxidación) se asocia al engrosamiento de las túnicas íntima y media de la carótida y a la pérdida de elasticidad arterial (Yoshida y otros, 2005). Con frecuencia se mide in vivo el malondialdehido (MDA) como indicador de peroxidación lipídica y estrés oxidativo, y su nivel se encuentra elevado en pacientes con DM2 que presentan macroangiopatía (Gallou y otros, 1993). La arteriopatía periférica es un fuerte indicador de futura arterosclerosis en las arterias coronaria y carótida (Walters y otros. 1992; Zheng y otros, 1997), y afecta a alrededor del 29% de pacientes con DM2 (Hirsch y otros, 2001). La hiperglicemia provoca la sobreproducción de radicales libres del oxígeno y en consecuencia el aumento de la oxidación de proteínas y peroxidación de lípidos. En pacientes con DM1 se ha observado una diferencia significativa en la concentración plasmática media de antioxidantes. Hallazgos recientes sugieren que ocurre lo mismo en el estado metabólico de óxido-reducción alterado de la DM2 y que es conveniente realizar tratamientos con antioxidantes (Ramakrishna y Jailkhani, 2007). En la DM2, el estrés oxidativo tiene un rol fundamental en la patogénesis de las complicaciones vasculares, y el desarrollo de la disfunción endotelial es considerado el primer paso de las mismas (Giugliano y otros, 1996; Cai y Harrison, 2000). Algunas investigaciones han demostrado que la hiperglicemia induce directamente, tanto en personas con DM2 como sanas, a la disfunción endotelial y atenúa la relajación endotelio-dependiente (Bohlen y Lash, 1993; Giugliano y otros, 1997; Kawano y otros, 1999).

Otros estudios (Tesfamarian y Coehen, 1992; Ceriello y otros, 2000) mostraron que este efecto, que ocurre por la producción de radicales libres, se contrarresta con antioxidantes. Recientemente, Brownlee (Brownlee, 2001) ha descubierto el rol clave que tiene la producción de superóxido en las células endoteliales durante la hiperglicemia en la patogénesis de las complicaciones de la diabetes. Esta idea es coherente con los cuatro mecanismos implicados en el desarrollo de las complicaciones de la diabetes:

• • Aumento de la actividad de la vía del poliol

  • Aumento de la formación de los productos finales de la glicosilación avanzada (AGE)

• • Activación de la proteín quinasa C (PKC)

  • Aumento de la actividad de la vía de la hexosamina

La producción de superóxido en la hiperglicemia es sólo un primer paso en el desarrollo de la disfunción endotelial en la DM2. La generación de óxido nítrico tiene un papel central en la modulación de la función endotelial (Moncada y otros, 2001). El óxido nítrico se sintetiza a través del metabolismo de la L-arginina por la enzima óxido nítrico sintasa (NOS), que tiene tres isoformas: dos constitutivas, nNOS (neuronal NOS) y eNOS (endotelial NOS), y una inducible, la iNOS (Nathan y Xie, 1994).La síntesis de novo de la última es inducida por varios estímulos entre los que se encuentra la hiperglicemia, y causa la producción de una gran cantidad de óxido nítrico (Baox y otros, 1993). El anión superóxido puede destruir el óxido nítrico, reduciendo la eficacia de un potente sistema vasodilatador comenzado en el endotelio que participa en la homeostasis general de la vasculatura (Benz y otros, 2002), y hay evidencias de que durante la hiperglicemia existe una reducción del óxido nítrico disponible.

En concordancia, se ha observado que en condiciones hiperglicémicas existe una sobreproducción de óxido nítrico, así como de superóxido, que alcanza un triple aumento. (Cosentino y otros, 1997). La sobreproducción simultánea de óxido nítrico y superóxido favorece la formación de un producto que genera reacciones tóxicas, el anión peroxinitrito. Este anión es citotóxico porque oxida grupos sulfihidrilos en proteínas, desencadena la peroxidación de lípidos y provoca la nitración de aminoácidos como la tirosina, lo que afecta muchos mecanismos de transducción de señales (Beckman y Koppenol, 1996). Una hipótesis aceptada actualmente es que el estrés oxidativo, a través de sólo un mecanismo de producción de superóxido, es el factor patogénico común que causa resistencia a la insulina, disfunción de las células beta, tolerancia a la glucosa alterada (TGA) y eventualmente DM2. Además, se ha pensando a este mecanismo como la causa subyacente de las alteraciones macro y microvasculares asociadas a la DM2. Por lo tanto, tratamientos enfocados a la reducción del estrés oxidativo serían beneficiosos para pacientes con DM2 o que se encuentran en riesgo de desarrollarla (Wright y otros, 2006).

El cuerpo humano cuenta con un complejo sistema antioxidante para neutralizar los radicales libres que se generan continuamente durante el metabolismo celular normal. Este balance está regulado con precisión y puede romperse en situaciones en las que hay una generación crónica o aguda de especies reactivas como consecuencia de patologías como diabetes tipo 2 (DM2), enfermedades cardiovasculares o isquemia aguda (Cozma, 2007). En la DM2 se observa además una disminución de las defensas antioxidantes, lo que también contribuye al desarrollo de complicaciones crónicas (Ceriello y otros, 1997). En recientes estudios sobre las alteraciones en el sistema de defensa antioxidante se ha visto que las especies reactivas pueden ser eliminadas por un número de mecanismos antioxidantes enzimáticos y no enzimáticos.

La superóxido dismutasa (SOD) convierte el anión superóxido (O2-) a peróxido de hidrógeno (H2O2), que luego es detoxificado a agua por la catalasa en los lisosomas o por la glutatión peroxidasa en la mitocondria. Otra enzima importante es la glutatión reductasa, que recicla el glutatión que actúa como dador de hidrógeno en la reacción de la glutatión peroxidasa para eliminar el H2O2. En estudios recientes, Maritim y sus colegas han explicado en detalle que la diabetes tipo 2 (DM2) tiene efectos múltiples en estas enzimas, tanto a nivel proteico como en su actividad, lo que suprime la respuesta defensiva y aumenta más el estrés oxidativo (Maritim y otros, 2003).

Los antioxidantes no enzimáticos incluyen vitaminas A, C y E, glutatión, ácido a-lipoico, carotenoides, oligoelementos como zinc y selenio, coenzima Q10 (CoQ10) y cofactores como ácido fólico, ácido úrico, albúmina y vitaminas B1, B2, B6 y B12. El glutatión (GSH) actúa como un neutralizador directo y como cosustrato de la GSH peroxidasa, constituyendo uno de los principales amortiguadores redox intracelulares. La vitamina E es una molécula liposoluble que previene la peroxidación de lípidos. Existe en ocho formas distintas, de las que la a-tocoferol es la más activa en humanos. El radical hidroxilo reacciona con el tocoferol, formando un radical tocoferilo estable que vuelve a ser reducido a fenol por el ascorbato y por enzimas reductoras dependientes de NAD(P)H (Hensley y otros, 2000; Hensley y otros, 2004). La CoQ10 es un compuesto sintetizado endógenamente que actúa como transportador de electrones en el complejo II de la cadena de transporte de electrones mitocondrial. Brownlee y colegas afirman que éste es el sitio en donde se genera superóxido en condiciones hiperglicémicas (Nishikawa y otros, 2000; Brownlee, 2004). La vitamina C (ácido ascórbico) aumenta la producción de óxido nítrico en las células endoteliales al estabilizar el cofactor de NOS, tetrahidrobiopterina (BH4) (Heller y otros, 2001).

Existen varias líneas de evidencia que sugieren que las defensas antioxidantes pueden ser menores en la diabetes tipo 2 (DM2) (Laight y otros, 2000). Incluyen casos de:

• • Disminución del estado antioxidante total o de neutralización de radicales libres en el plasma/suero.

  • Aumento de la oxidabilidad plasmática en diabéticos tipo 2

• • Disminución del nivel de antioxidantes específicos como ácido ascórbico y vitamina E

  • Disminución de la síntesis endotelial de óxido nítrico como resultado del estrés oxidativo

Los nutrientes antioxidantes pueden reducir el estrés oxidativo. En general, los antioxidantes exógenos son capaces de compensar los bajos niveles plasmáticos de antioxidantes que se observan a veces en la DM2 y en individuos en riesgo de desarrollarla, tanto si la enfermedad tiene un origen principalmente genético o si se debe a obesidad y estilo de vida sedentario. Por mucho tiempo se había supuesto, pero sólo se ha demostrado recientemente, que el consumo de frutas y verduras ricas en vitaminas y otros antioxidantes mejoran el estado antioxidante general. En estudios realizados a humanos y roedores, la ingesta suplementaria de antioxidantes a través de la alimentación se relaciona con un menor riesgo de DM2 y con cambios que podrían ser beneficiales para disminuir la resistencia a la insulina y para proteger el endotelio vascular (Ruhe y McDonald, 2001).

La terapia antioxidante, a través del consumo de suplementos farmacéuticos de antioxidantes, nutrientes y/o de otro tipo, posiblemente confiera beneficios cardiovasculares y metabólicos en la DM2. Además, el tratamiento con antioxidantes tanto en diabetes experimental como clínica aparentemente revierte la disfunción endotelial, que puede estar relacionada directamente a una defensa antioxidante insuficiente (Laight y otros 2000). Dado que numerosos estudios han demostrado que el estrés oxidativo, causado principalmente por la generación de radicales libres inducida por hiperglicemia, contribuye al desarrollo y el avance de la DM2 y las complicaciones concomitantes, es claro que paliarlo a través del tratamiento con antioxidantes podría ser una estrategia efectiva para disminuir las complicaciones de dicha enfermedad.